Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈及

风湿病各个领域极为重要的发展本年回顾为我们描绘不止了在依然的 2018 年之前所争得的极为重要的发展，在这些撰文之前，该各个领域的主要专家描述了他们挑选的本本年 3-5 项极为重要的发展，概述了它们的临床冲击，以及对意味着和未来研究课题的冲击。

该本年回顾在线发表于风湿各个领域立法者学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（冲击突变 IF：15.661）上，小编将偷偷地您重新认识风湿病各个领域前沿的发展的精彩内容。

1-心血管性疾病的防治和化疗

2018 年，心血管性疾病发烧的化疗争得了重大的发展，不止现了一种属于自己由护士主导者的请增高促体嘌呤的监管方式，并有确凿证明别嘌呤醇和确实比非布司他偷偷地有更加好的心十二指肠有效性。

极为重要的发展：

以护士为主导者的诊疗可以改善心血管性疾病心血管性疾病的治果，而且偷偷地有已成本效益 1

非布司他在心血管性疾病和心十二指肠性疾病心血管性疾病之前应将谨慎用到 2

IL-1β衍生物康纳单促可以防治心血管性疾病发烧而不扭转促体嘌呤水平 3

心血管性疾病的监管决定

代号

中选意见

1

诊疗部门需提供者诊疗关的信息，准备好心血管性疾病初等教育工作

诊疗部门用到风湿病学会促体嘌呤决定透过可算化疗，进而提供者有效地的心血管性疾病监管

解决心血管性疾病对性疾病的看法，并向他们提供者有关心血管性疾病的性质、情况、关联、后果和化疗拟议的信息

2

指标心血管性疾病的严重高度和肾衰竭

心血管性疾病的严重高度可以通过心血管性疾病大石的普遍存在或影像学上的侵蚀来指标

对心血管性疾病、冠心病、慢性十二指肠性疾病、心十二指肠性疾病、肥胖等共病应将透过筛查和适当化疗

3

设定促体嘌呤沸点的最终目标

一般心血管性疾病 6u2009mg/dl

心血管性疾病大石心血管性疾病、侵蚀性心血管性疾病心血管性疾病 5 mg/dl

4

开始请降嘌呤化疗

根据普遍存在的肾衰竭选择请增高嘌呤化疗和起始化疗的剂量

用到别嘌呤醇和作为一线化疗

非布司他化疗同时普遍存在心十二指肠性疾病的心血管性疾病必须谨慎

适当心血管性疾病对确实在开始请增高嘌呤化疗期间频繁发生的心血管性疾病发烧有防治措施，有防治心血管性疾病发烧的行动计划

5

数据分析促体嘌呤和滴定嘌呤化疗以事与愿违

每月数据分析促体嘌呤，直到事与愿违

频繁的随访心血管性疾病确实更容易坚持化疗

适当请降嘌呤化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢物是 RA 潜在的抑制作用剂化疗都能

即使如此细胞内代谢物一直是生态学的前沿，但在依然的十年之前，我们逐渐认识到细胞内生物能量学在恒定特异性细胞内特性全面性的重要性。2018 年的程序研究课题早就强调细胞内代谢物是类风湿哮喘的潜在化疗都能。

如何通过排泄物来转录增生的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 之前细胞内代谢物恒定基质和特异性细胞内的增生过程，如下上图所示。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节已成纤维细胞内；也滑腹腔细胞内的肆虐性。通过丙酸细胞内突变 GPR91 释放出的丙酸诱发自体细胞内的十二指肠生已成，通过低氧诱发突变 1α(HIF1α) 恒定十二指肠自体生长突变 (VEGF) 生已成。单核细胞巨噬细胞内之前灭活糖原合已成酶蛋白激酶 3β(GSK3β) 所致NADH和氧化磷酸化提高，活性氧生已成提高，真核生物腹腔电位提高，真核生物关的腹腔的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要的发展：

已成纤维细胞内；也滑腹腔细胞内激NADH，表达大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其肆虐表同型；截断 HK2 是一种属于自己化疗策略 1

通过丙酸细胞内突变 GPR91 碳水化合物的丙酸诱发自体细胞内的十二指肠生已成表同型，通过低氧诱发突变 1α依赖性十二指肠自体生长突变分泌物，所致迁移、肆虐和十二指肠显现出来提高 2

在类风湿性哮喘和腰椎性疾病之前，糖原合已成酶蛋白激酶 3β都能依赖性依赖于液泡到真核生物转运钙，巨噬细胞内的代谢物商业活动提高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病程序之前微生物组的效用

有系统心绞痛（SLE）是多器官自身特异性性疾病的体现，它是由宿主防御都能的过度活化和对最整体的精神上组已成部分的特异性识别引起。在 2018 年，消化系统特异性和候选病菌的紊乱扩张已成为 SLE 得病程序之前最前沿的极为重要的发展。

极为重要的发展：

在溃疡易感豚鼠和有系统心绞痛 (SLE) 心血管性疾病亚群之前，病菌从小肠转移到肝脏，确实驱动干扰素关的突变的表达和血栓球蛋白的激发 1

对核糖体 Ro60 的原始病菌共栖分化成物透过特异性启动，可使易感幼体激发生理自身特异性和性疾病关的的自身特异性 2

与干燥病症心血管性疾病相似，SLE 心血管性疾病消化系统芽孢重要性考虑到；值得注意，这两组心血管性疾病的口腔芽孢组已成有相当大区别 3

下面是确实引起 SLE 得病的致病生物程序示意上图：在生活品质人群之前，消化系统屏障完好，由多种种群组已成的消化系统芽孢正处于动态平衡状况。发生相对来说的有系统心绞痛 (SLE) 确实与消化系统芽孢重要性考虑到和消化系统屏障损伤有关，从而所致许多有所不同的芽孢关的的特异性紊乱。病菌转移到引流病变和肝脏可所致芳基烃细胞内突变 (AhR) 系统的激活、I 同型干扰素 (IFN) 关的突变的表达提高以及血栓球蛋白的激发。一时期消化系统定植形已成 B 细胞内库，并且更容易微生物群种群的平衡和对涉及自身特异性得病机理的人类文明自身促原的病菌直向分化成物的敏感性。渗透到于病菌直系分化成物可以造成了血栓球蛋白（例如核糖腹腔蛋白 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 衍生物来优化化疗

Wnt 频谱传递信息都能是迄今为止用于高血压的合已成代谢物治疗的最终目标。2018 年的研究课题说明了了更加多关于内源性掌控 Wnt 关的频谱传递信息的信息，以外天然 Wnt 抑制作用程序和属于自己合已成代谢物频谱通路，可以用来克服意味着化疗偷偷地来的考验。

极为重要的发展：

内源性 Wnt 衍生物在骨之前的请降至，这确实是促硬化蛋白治疗的合已成代谢物效用的该平台期情况，也确实是促 Dickkopf 关的蛋白 1 治疗的更少功效的情况 1-2

Wnt1 频谱通路确实是一种属于自己免疫细胞细胞内突变关的蛋白 5 (LRP5) 统一的合已成代谢物都能 3

直到现在相信鞘硫酸醇和-1-胺类是偶联突变，直到现在确实是促释放出化疗的都能 4

针对定格 Wnt 频谱传递信息的治疗偷偷地来的考验有很多：针对免疫细胞细胞内突变关的蛋白 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的促硬化剂化疗的初始剂量虽然是合已成代谢物的，但会造成了天然 Wnt 衍生物的请降至，并在后续相同剂量的化疗之前被放大。随着时间段的流逝，这种请降至抑制作用了化疗的合已成代谢物效用，所致「化疗该平台」。2018 年相符了包含 Wnt 频谱转导和鞘硫酸醇和-1-胺类频谱都能在内的合已成（或半合已成）频谱都能。这些都能是否受到天然 Wnt 衍生物请降至的受到限制尚不清楚。攻克 Wnt 衍生物请降至的其他方式是截断多种衍生物或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 衍生物时代背景的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）衍生物（jakinibs）通过大量细胞内突变抑制作用剂北岸频谱传递信息，可有效地化疗自身特异性性性疾病和风湿性性疾病。直到现在早就研发不止属于自己 JAK 衍生物，可以针对性抑制作用幼体 JAK 细胞内都能，拥有更加窄细胞内突变谱，但这些衍生物与现有药物来得如何？

极为重要的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性衍生物，在银屑病哮喘的化疗之前明显，且没有意想不到的有效性原因 1

对乙酰氨基酚类促炎药无效的强直性脊柱炎心血管性疾病用到 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验证明了针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的合理性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇